Trial Master File: cos'è e cosa richiedono ICH E6(R3) e il Regolamento UE 536/2014

Il Trial Master File (TMF) è il fascicolo permanente di una sperimentazione clinica: raccoglie i documenti essenziali che permettono di ricostruire come lo studio è stato condotto e di verificare la qualità dei dati. È la prima cosa che un ispettore chiede di vedere. Con l'aggiornamento delle GCP (ICH E6(R3)) e il Regolamento europeo sulle sperimentazioni cliniche, le regole sono cambiate: ecco cosa sapere.

Cosa contiene il TMF

Il TMF comprende i documenti prodotti prima, durante e dopo lo studio: protocollo ed emendamenti, approvazioni del comitato etico e dell'autorità competente, contratti, curriculum e formazione del personale, consensi informati (o la loro gestione), report di monitoraggio, documenti sul farmaco sperimentale, comunicazioni rilevanti e report finale. Si distingue tra la parte tenuta dallo sponsor e quella tenuta dal centro sperimentale (spesso chiamata Investigator Site File).

Cosa dice il Regolamento (UE) 536/2014

Il Regolamento (UE) 536/2014 prevede che sponsor e sperimentatore tengano un fascicolo permanente della sperimentazione (art. 57) e ne disciplina l'archiviazione (art. 58):

il contenuto va conservato per almeno 25 anni dalla fine della sperimentazione, salvo periodi più lunghi previsti da altre norme UE;
deve essere subito disponibile e accessibile alle autorità competenti su richiesta;
i supporti devono mantenere il contenuto integro e leggibile per tutto il periodo;
ogni modifica al contenuto deve essere tracciabile;
lo sponsor designa le persone responsabili degli archivi, e solo loro vi hanno accesso;
il trasferimento di proprietà del contenuto va documentato.

Cosa cambia con ICH E6(R3)

Le linee guida ICH E6(R3) sono in vigore nell'UE dal 23 luglio 2025; l'Annex 2, dedicato a disegni di studio decentralizzati e pragmatici, entra in vigore il 15 gennaio 2027. Per la documentazione introducono alcuni principi chiave:

si parla di documenti essenziali (essential records) e il loro numero e tipo vanno proporzionati al rischio e al disegno dello studio;
i documenti devono essere identificabili e sotto controllo di versione;
nella condivisione tra le parti vanno tutelati il cieco e la riservatezza dei dati;
alcuni documenti non specifici dello studio, come SOP o documentazione di validazione, possono stare fuori dal TMF, purché reperibili.

TMF cartaceo o eTMF?

Il TMF può essere cartaceo, elettronico o misto, ma con studi multicentrici, molti documenti e conservazione per 25 anni la gestione su carta diventa difficile da controllare. Un eTMF (electronic Trial Master File) aiuta a soddisfare i requisiti perché offre:

audit trail di ogni operazione e controllo delle versioni;
accessi per ruolo, per mostrare a ciascuno solo ciò che gli compete;
firme elettroniche conformi;
indicatori di completezza in tempo reale invece di verifiche manuali;
accesso immediato per monitor, auditor e ispettori.

Il sistema va però validato (EU Annex 11, FDA 21 CFR Part 11) e la conservazione elettronica pianificata per l'intero periodo richiesto.

Il TMF Reference Model

Il TMF Reference Model è lo standard di riferimento più diffuso per organizzare il TMF: definisce sezioni e tipologie di documenti con una nomenclatura comune. Non è obbligatorio, ma partire da lì semplifica la collaborazione tra sponsor, CRO e centri e rende più rapida la ricerca dei documenti in ispezione.

Come può aiutarti Depalop

Con eTMFlex, il nostro eTMF, la struttura del TMF si configura tramite un Data Dictionary in Excel, con audit trail immutabile, firma elettronica conforme a 21 CFR Part 11 e installazione on-premise o in cloud europeo. Per la ricerca no-profit è disponibile una Community Edition gratuita (dettagli). Ci occupiamo anche di implementazione, migrazione e validazione eTMF.